TOME 198 N°4 - 2004

LES CADHERINES
COORDONNATEUR : JEAN CHAMBAZ

LA REGULATION DE L ’ADHESION CELLULAIRE PAR LA REGION CYTOPLASMIQUE DES CADHERINES
Julie Gavard, Véronique Marthiens, Céline Monnet, Cécile Boscher, Mireille Lambert et René-Marc Mège
Résumé
La communication cellulaire juxtacrine au travers notamment de l’établissement de contacts cellulaires dépendant des cadhérines joue un rôle dans l’organisation et l’homéostasie tissulaire. Dans cette revue, nous faisons le point sur les mécanismes par lesquels des protéines et régulations intracellulaires peuvent contrôler la formation des contacts intercellulaires initiés par la liaison homophilique du domaine extracellulaire des récepteurs d’adhésion de la famille des cadhérines. Ces régulations vont provenir des molécules associées à la région cytoplasmique des cadhérines (les caténines), de leur association au cytosquelette d’actine et du comportement des complexes ainsi formés à la membrane plasmique. L’ensemble conduit à l’établissement d’un contact cellule-cellule dont les mécanismes moléculaires font l’objet actuellement de nombreuses études.
Summary

Juxtacrine cell interactions associated to cadherin-mediated cell-cell adhesion play a major role in the organization and homeostasis of tissues. Here, we review the intracellular molecules and regulations controlling the formation of cell-cell contacts initiated by homophilic interactions of the cadherin ectodomain. These regulations involve proteins associated to the cadherin cytoplasmic tail, named catenins, their association to the actin cytoskeleton and the stability of these complexes at the cell membrane. The underlying molecular mechanisms, participating in the formation of dynamic cell-cell contacts, are the object of intense investigations.

LES CADHERINES : DES PROTEINE DE STRUCTURE ET DE SIGNALISATION DES JONCTIONS CELLULE-CELLULE
Martine Pinçon-Raymond
Résumé
Les cadhérines constituent une famille multigénique, d’environ 80 membres, qui comprend les cadhérines classiques, les desmogléines, les desmocollines, les protocadhérines,le CNRs, le Fats, les 'seven-pass transmembrane cadherins', la Ret tyrosine kinase. Les domaines répétés EC extracellulaires (domaine N-terminal) sont communs aux membres de la famille et permettent l’adhérence cellulaire par des interactions homophiliques dépendantes du calcium. Les cadhérines sont exprimées depuis l’amibe jusqu’aux mammifères. La complexité biologique représentée par les cadhérines s’exprime à différents niveaux, par la multigénicité de la famille, par les multiples fonctions dans des tissus très différents; cela nécessite des approches méthodologiques diverses. Chacune des présentations orales de cette session aborde un aspect prometteur que ce soit dans le domaine de la compréhension fondamentale de l’adhésion cellulaire (R.M. Mège) allant jusqu’à l’échelle de la molécule (H. Feracci), de l’homéostasie physiologique de l’intestin (S.Thenet), du lignage cellulaire (V. Delmas) ou de la transformation cancéreuse (L. Larue)
Summary

Cadherin, a super family of genes,comprises at least 80 members. These members include classic cadherins, desmogleins, desmocollins, protocadherins, CNRs, Fats, seven-pass transmembrane cadherins and Ret tyrosine kinase. The repeated extracellular (EC) (N-terminal) domains are common to the family members and ensure the cell adhesion through a calcium dependant mechanism. The cadherins are expressed from amoeba to mammals. The biologic complexity of cadherins is expressed at different levels, expression of genes from the family, and multiple functions in different tissues leading to use different methodological approaches. All the talks of this session broach a promising aspect in the field of the basic comprehension of cell adhesion (R. M. Mège), at the molecular level (H. Feracci), physiological homeostasis of gut (S. Thenet), cell lineage (V. Delmas) or cancer transformation (L. Larue).

REGULATION DE LA E-CADHERINE PAR LA PROTEINE Akt
Sylvia Grille, Alfonso Bellacosa et Lionel Larue
Résumé
La E-cadhérine est une molécule d'adhérence cellule-cellule présente dans la très grande majorité des cellules épithéliales normales. Lors de la transformation cellulaire, l'expression de la E-cadhérine est très fréquemment réprimée. Cette protéine est considérée comme un supresseur de tumeur. La forme oncogénique de Akt, une sérine-thréonine kinase, est multifonctionnelle. Une de ses fonctions est d'induire la répression de l'expression transcriptionnelle de la E-cadhérine. Les conséquences cellulaires associées à cette répression sont d'induire les cellules épithéliales à devenir mésenchymateuses et invasives. Au niveau moléculaire, l'expression de Akt dans ces cellules est associée à l'activation d'un facteur de transcription, Snail, connue pour inhiber l'expression de la E-cadhérine.
Summary
Regulation of E-cadherin by the Akt protein kinase B E-cadherin is a cell adhesion molecule that is present in the large majority of normal epithelial cells. During transformation, the expression of E-cadherin is frequently repressed. This protein is considered as a tumor-suppressor. The oncogenic form of Akt, a serine-threonine kinase, is multifunctional. One of its function is to induce the transcriptional repression of E-cadherin. This transcriptional repression induces cellular responses, epithelial cells become mesenchymal and invasive. At the molecular level, cells expressing a constitutive active form of Akt also express a transcription factor, Snail, known to repress the expression of E-cadherin.

ASPECTS MOLECULAIRES DE L'ADHERENCE MEDIEE PAR LES CADHERINES/ LES PREMIERS MOMENTS DE L'INTERACTION
Emilie Perret, Olivier Courjean, Sylvain Vigier, Hélène Feracci
Résumé
Les cadhérines représentent une des principales familles de molécules d’adhésion cellulaire et jouent un rôle crucial dans la mise en place des tissus au stade embryonnaire et dans leur cohésion à l’âge adulte. Ces glycoprotéines réalisent des interactions de type homophile dépendentes du calcium. Ces dernières années, différentes approches expérimentales ont été utilisées pour résoudre les bases moléculaires de ces interactions. Les données de la littérature sont relativement confuses sur le mode d’interaction de ces molécules. Différents modèles ont été proposés, et le mécanisme adhésif est encore soumis à controverses. De récentes approches biophysiques conjuguées aux techniques classiques de biologie nous permettront de progresser vers une meilleure compréhension du mécanisme par lequel les cadhérines régulent l’adhésion cellulaire. La prise en compte des propriétés cinétiques de ces interactions au niveau unimoléculaire nous donne ainsi un éclairage nouveau sur ces régulations moléculaires.
Summary
Cadherins play a major role during the development and maintenance of all solid tissues. These transmembrane glycoproteins are responsible for calcium-dependent homophilic cell interactions. Recently, many different experimental approaches have been used to untangle the molecular basis of cadherin-mediated adhesion. Various models have been suggested, particularly on the basis of high-resolution structures. Whilst the adhesive mechanism is still under controversy, the fact that the specificity of the adhesive interaction is localized to the N-terminal domain is widely accepted. New biophysical techniques together with biological approaches will allow a better understanding of how cadherins regulate cell-cell adhesion. Integrating kinetics properties of cadherin interaction at the single molecule level has yielded a better understanding of cadherin molecular regulations.

LE CONTROLE DE LA BALANCE SURVIE/APOPTOSE PAR LA E-CADHERINE : implication dans l’anoïkis des entérocytes
Stéphane FOUQUET, Verónica-Haydée LUGO-MARTINEZ, Jean CHAMBAZ, Philippe CARDOT, Martine PINÇON-RAYMOND et Sophie THENET
Résumé
Les cadhérines sont des glycoprotéines transmembranaires impliquées dans l’adhésion cellule-cellule. Des données récentes de la littérature suggèrent que les cadhérines classiques se comportent comme des récepteurs activés par l’adhésion cellule-cellule et contrôlent des signaux intracellulaires. Dans cet article, nous résumons les travaux concernant le rôle des cadhérines classiques dans le contrôle de la survie cellulaire, et les voies de signalisation impliquées. Nous nous focalisons sur le devenir et le rôle de la E-cadhérine, la principale cadhérine classique exprimée dans les cellule épithéliales, dans l’apoptose induite par le détachement des entérocytes de la matrice extracellulaire (anoïkis). L’ensemble de ces résultats ouvre de nouvelles perspectives concernant le rôle de la E-cadhérine, une protéine dérégulée dans la majorité des carcinomes et considérée comme un suppresseur de tumeur.
Summary
Cadherins are transmembrane glycoproteins involved in cell-cell adhesion. Recent developments indicate that classical cadherins may act as adhesion-activated signaling receptors. Here, we review recent data from the literature concerning the role of classical cadherins in the control of cell survival and the signaling pathways involved. We focus on the fate and the role of E-cadherin, the main classical cadherin expressed in epithelial cells, in the cell death program triggered in enterocytes by loss of anchorage from the extracellular matrix (anoikis). These data open new perspectives on the key role of this protein, which is dysregulated in most carcinoma and is considered as a tumour-suppressor.

L'influence des éléments transposables sur la taille des génomes
Christian Biémont et Cristina Vieira
RESUME
La taille des génomes varie fortement entre espèces sans lien direct avec leur complexité. Ce paradoxe, connu sous le nom de "paradoxe de la valeur C", est maintenant expliqué par une abondance différentielle de nombreuses séquences répétées, dont les éléments transposables. Les génomes sont ainsi constitués d'une forte proportion de telles séquences (95% de l'ADN chez l'Homme dont environ 45% d'éléments transposables, jusqu'à 99% de l'ADN chez certaines plantes). Alors que les recherches se sont jusqu'à présent focalisées sur les gènes, ou séquences codantes, qui ne représentent qu'une faible proportion des génomes, notre attention se concentre de plus en plus sur les séquences dites non-codantes. Les éléments transposables, qui sont capables de mouvements dans les génomes, provoquant des mutations, réarrangements chromosomiques, régulation de l'expression des gènes, apparaissent alors comme les éléments majeurs de diversité et d'évolution. Nous présentons une brève revue des connaissances marquantes de ce domaine en pleine expansion.
SUMMARY
The influence of transposable elements on genome size
Genome size displays an important variability between species without any direct link to complexity. This paradox, so-called "C value paradox", now becomes understood as resulting from a differential abundance of numerous repeated sequences, among which transposable elements. Genomes indeed contain a important proportion of such sequences (95 % of DNA in man, about 45 % of which are transposable elements, up to 99 % of DNA in some plants). While most investigations until now are focalized on genes or coding sequences, which thus represent a small part of the genome, more attention now is dedicated on so-called non-coding sequences. Transposable elements, which are capable of moving around in genomes, inducing mutations, chromosomal rearrangements, gene expression regulations, thus appear as major actors in diversity and evolution. We present here a brief review of the most prominent acquisition in this expanding domain.

Notre patrimoine rétroviral
François Mallet et Sarah Prudhomme
RESUME
Les données fournies par le séquençage du génome humain montrent que les éléments de type rétroviral constituent environ 8% de l’euchromatine. L’origine de ces éléments, leur propagation conduisant à une organisation en familles, leur structure génétique et l’identification des domaines fonctionnels des constituants de ces éléments sont décrits. L’implication physiologique des HERV est illustrée à travers l'exemple du placenta. Les fonctions des éléments de contrôle transcriptionnel (LTR) ainsi que l’implication possible des protéines rétrovirales dans la résistance à l’infection, l’immunosuppression, et la différenciation cellulaire sont explicitées. En particulier les données permettant d’impliquer l’enveloppe du locus ERVWE1 de la famille HERV-W dans le processus de fusion aboutissant à la formation du syncytiotrophoblaste sont décrites. L’implication pathologique potentielle des HERV est principalement illustrée à travers l’expression de la super-famille HERV-K dans les cancers. Plus précisément, l’association entre la protéine de régulation Rec codée par HERV-K(HML-2) et le processus de tumorigénése testiculaire est développée. La nature causale ou consécutive de l'expression/ré-expression de séquences rétrovirales dans d'autres contextes physiopathologiques est discutée. Pour conclure, le rapport bénéfice/risque de l'acquisition-propagation des HERV est examiné à la lumière de l’évolution des espèces et au regard du caractère multicopie des familles HERV et de la nature essentiellement multifactorielle des pathologies autoimmunes et cancéreuses.
SUMMARY
Retroviral inheritance in man
The data provided by the sequencing of the human genome showed that retroviral-like elements constitute approximately 8% of the euchromatin. The origin of these elements, their propagation leading to an organization in families, their genetic structure and the identification of the fonctional domains of the components of these elements are described. Placenta is used as a model to illustrate the physiological involvement of HERVs. Transcriptional regulatory element (LTR) functions and the putative implication of retroviral proteins in resistance to infection, immunosuppression, and cellular differentiation is clarified. The data involving an envelope, encoded by the ERVWE1 locus of the HERV-W family, in the fusion process leading to syncytiotrophoblast formation is analysed. The putative pathological effect of HERVs is mainly pictured by the expression of the HERV-K superfamily in cancer. More precisely, the association between the Rec regulatory protein encoded by HERV-K(HML-2) and the testicular tumorigenesis process is developed. Whether HERVs are triggers or markers in other physiopathological contexts is discussed. To conclude, the dual benefit-hazard underlying the acquisition/propagation of HERVs is examined with respect to species evolution and considering the multicopy trait of HERV families and the mainly multi-factorial aspect of autoimmune diseases and cancers.

Activation de rétrotransposons de plantes par le stress et impact sur les génomes hôtes
Marie-Angèle GRANDBASTIEN
RESUME
Les rétrotransposons sont des éléments génétiques mobiles qui s'amplifient par transcription inverse d’un intermédiaire ARN. Ils sont capables de s'insérer à différents endroits d'un génome, de s'amplifier en grand nombre de copies, et sont une source importante de diversité génétique. Le rétrotransposon de tabac Tnt1A est activé par le stress d'origine pathogène et les séquences régulatrices impliquées dans cette activation sont similaires à celles de gènes végétaux de réponse au stress. Tnt1A appartient à une famille très ancienne présente dans de nombreuses Solanacées, et composée d'un continuum de populations d’éléments apparentés qui diffèrent dans leur conditions d’expression. Cette expression est souvent observée en réponse au stress mais suit des modalités sensiblement différentes pour chaque population, reflètant peut-être une réponse adaptative de populations ancestrales à différents stimuli durant la radiation de la famille des Solanacées et de ses différents genres. Les facteurs microbiens stimulent très efficacement l'amplification de Tnt1A, renforcant l'hypothèse que des modifications environnementales peuvent engendrer des modifications génétiques. En outre, la transposition de Tnt1A est préférentiellement ciblée vers les régions géniques, suggèrant que l'activité des éléments transposables peut être une source naturelle de modulation des fonctions géniques et de diversité phénotypique.
SUMMARY

Stress activation and genomic impact of plant retrotransposons Retrotransposons are mobile genetic elements that amplify via reverse transcription of an RNA intermediate. They insert at different positions in host genomes, can be amplified to high copy number and are an important source of genetic diversity. The tobacco Tnt1A retrotransposon is activated by stresses of pathogen origin, and regulatory sequences involved in this activation are similar to those of various stress responsive plant genes. Tnt1A belongs to an ancient family present in various Solanaceous species, and composed of populations of closely related elements that differ in their expression conditions. This expression is often observed in response to stress, but with specificities that differ significantly for each population, possibly refecting an adaptative response of ancestral populations to different stimuli, during the radiation of Solanaceous species and genera. Microbial factors efficiently stimulate Tnt1A amplification, reinforcing the hypothesis that environmental challenges can generate genetic modifications. In addition, Tnt1A transposition preferentially targets genic regions, suggesting that the activity of transposable elements can modulate genic functions and represent a natural source of phenotypic diversity.

Instabilité génomique associée à la rétrotransposition du LINE-1 humain
Nicolas Gilbert, Aurélien J. Doucet, Alain Bucheton
Résumé
Le rétrotransposon LINE-1 (L1) représente environ 17% du génome humain. Du fait de son grand nombre de copies, il est impliqué dans des remaniements génomiques associés à des évènements de recombinaison homologue entre sites hétérologues. De plus, même si la vaste majorité des éléments L1 sont inactifs, certains sont encore capables de se mobiliser par rétrotransposition. L1 est donc un agent mutagène par insertion. De plus, des travaux ont aussi montré que les rétrotransposons actifs étaient impliqués dans la mobilisation d’autres séquences pour produire des rétro-pseudogènes ou amplifier d’autres séquences répétées. Finalement, des études récentes ont montré que l’élément L1 pourrait être associé à de nouveaux réarrangements génomiques produits lors de l'insertion, tels que des délétions génomiques de grande taille. En conclusion, L1 peut être considéré comme un facteur important qui a affecté et modelé le génome humain par l’intermédiaire de plusieurs mécanismes.
Summary

Genomic instability associated with human LINE-1 retrotransposition LINE-1 (L1) retrotransposon accounts for approximately 17% of the human genome. Because of the great number of identical copies, L1 can be implicated in genomic rearrangements associated with events of homologous recombination between heterologous sites. Moreover, even if the vast majority of the L1 elements are inactive, some are still able to mobilize by retrotransposition. Thus, L1 is regarded as an insertional mutagenic agent. Even more, recent works have shown that active retrotransposons were able to mobilize other sequences to generate retro-pseudogenes or to amplify other repeated sequences. Finally, L1 has been associated recently with new genomic rearrangements generated upon insertions such as large genomic deletions. L1 then can be considered as a major factor that has affected and shaped the human genome through several mechanisms.



Séance du 17 mars 2004
Régulations épigénétiques post-transcriptionnelles dans l'homéostasie et le vieillissement

La biologie de la conformation dans la régulation des phénotypes cellulaires senescent et transformé.
Alvaro Macieira-Coelho lNSERM,
73 bis, rue Maréchal Foch, 78000 Versailles
macieiracoelho@aol.com

RÉSUMÉ

Le cytosquelette et la membrane cytoplasmique des cellules normales somatiques sont modifiés pendant la prolifération. La perte du potentiel de division est due en partie à ces modifications structurales qui induisent une diminution de la flexibilité de conformation. Pendant la transformation virale, les modifications du cytosquelette et de l'affinité de la cellule envers la matrice extracellulaire et les cellules voisines augmentent la capacité migratoire et maintiennent la flexibilité de conformation nécessaire à l'initiation du cycle de division. Nous avons pu moduler la prolifération et la différentiation cellulaires et le phénotype transformé, en modifiant la charge électrique du substratum. Les résultats démontrent que la biologie de conformation est fondamentale pour l'expression de ces propriétés cellulaires.
SUMMARY
The biology of conformation in the regulation of the senescent and transformed cell phenotypes The cytoskeleton and the cytoplasmic membrane of normal somatic cells are modified during proliferation. The loss of the division potential during serial proliferation is due in part to these structural modifications that induce a decline in the cell conformational tlexibility. During viral transformation, the changes in the cytoskeleton and in the affinity of the cell to its matrix and to neighboring cells increase the cell migratory capability, maintaining the conformation fIexibility needed for the initiation of the division cycle. We could modulate cell proliferation, transformed phenotype, and differentiation by changing the electric charge of a substratum. Results support the view that the biology of conformation is crucial for the expression of these cell properties.