Séance du 23 novembre 2005

L'OBÉSITÉ :

Nouvelles stratégies d'identification de ses processus cellulaires et moléculaires

Introduction
D. RICQUIER

Les peptides modulateurs du comportement alimentaire:
Espoirs et limites pour le traitement de l'obésité

Dr Bernard BECK
INSERM U.724 et UHP/Neurocal - Faculté de Médecine
Vandœuvre-lès-Nancy Cedex

Résumé :
Un bilan énergétique positif lié à la fois à la diminution de l'activité physique et à une prise de nourriture exagérée et/ou déséquilibrée est à l'origine d'une prise de poids excessif. Le nombre d'obèses est en augmentation constante depuis trente ans et la recherche de nouveaux traitements des obésités est primordiale pour juguler ce problème à la fois de santé publique et économique. Les récepteurs de nombreux neuropeptides hypothalamiques agissant sur le comportement alimentaire constituent des cibles potentielles pour ces traitements. Ils sont rétro-contrôlés par des hormones produites au niveau du tissu adipeux et du tractus gastro-intestinal. L'utilisation de leptine, une hormone anorexigène produite surtout par le tissu adipeux, n'a pu être généralisée en raison du développement d'une leptino-résistance chez le sujet obèse. De même, l'utilisation d'antagonistes du plus puissant peptide orexigène, le neuropeptide Y (NPY), n'a pas fourni les résultats escomptés en raison de la multiplicité et de la redondance des circuits régulant la prise de nourriture. Une multithérapie ciblant simultanément d'autres voies de régulation devra donc être envisagée afin d'obtenir des résultats significatifs et durables. Le PYY 3-36 a été testé chez l'Homme. Des antagonistes d'autres peptides orexigènes (hormone de mélano-concentration, orexines…) ont été testés avec un certain succès chez l'animal. Certaines approches de thérapie génique au niveau central chez le rat ont ravivé les espoirs mis dans la leptine ou le NPY. Selon le type d'obésité, ces nouveaux traitements pourraient être associés d'une part, à des molécules agissant sur les voies sérotoninergiques et catécholaminergiques ou à des antagonistes des cannabinoïdes déjà disponibles (ou prêts de l'être) sur le marché et d'autre part, à la chirurgie. Leur généralisation n'est cependant pas envisageable dans un futur immédiat. Des changements comportementaux (nourriture, exercice) et des actions de prévention conduisant à une certaine hygiène alimentaire et comportementale pendant les phases précoces de la vie (in utero, petite enfance) resteront encore pour quelque temps le moyen le plus sûr de limiter une prise de poids excessif. Les nouveaux traitements devraient pouvoir aider les obèses à mettre en place et garder ces changements de comportement et augmenter leurs chances de succès en les rendant plus efficaces.

Summary :
Feeding regulatory peptides: hopes and limits for the treatment of obesities
Excessive weight gain is directly related to a positive energy balance which is due to both a decreased physical activity and overeating. Obesity prevalence is increasing since thirty years and the treatment of obesities is particularly necessary to solve this public health and economical problem. The receptors of numerous hypothalamic neuropeptides are potential targets for such drug treatments. Hormones of the gastro-intestinal tract or produced by the adipose tissue directly interact with these central pathways to regulate feeding behavior. The use of leptin, an adipose tissue hormone that inhibits food intake, has not been conclusive because of the development of leptin resistance in obese subjects. Similar disappointing results have been obtained with antagonists of neuropeptide Y (NPY), one of the most potent orexigenic peptide. This was linked to the complexity and redundancy of the circuits involved in feeding regulation. Consequently, a multitherapy targeting several pathways simultaneously is probably the best option to cure obesity. Among these pathways, PYY 3-36 has been tested in man and some encouraging data have been obtained in animals with antagonists of some other orexigenic peptides such as orexins and melanin-concentrating hormone. A few gene therapy trials in the rat brain have restored interest for the leptin and NPY pathways. Their general use is however not planed in a next future. According to the type of obesity, these new treatments might be associated with either current (or almost current) drugs acting either on serotoninergic/catecholaminergic or cannabinoid pathways or with surgery. Behavioral changes (food intake, exercise) and preventive actions during early life (in utero, young children) will remain for a while the best solutions to limit overweight development. The new treatments will help obese people to adhere to these behavioral changes by improving their efficiency to induce weight loss.

Obésité humaine vers les approches génomiques fonctionnelles

Karine Clément
Inserm " Avenir ", 75004 Paris, France ; Université Pierre et Marie Curie-Parie 6, IFR58, 75004 Paris, France ; CHRU Pitié Salpétrière, service de Nutrition, Hôtel-Dieu 75004 Paris, France.

Summary :
Human obesity toward functional genomics
Genetic and environmental aspects are recognized in the obesity field and attempt to elucidate multiple genes and gene/environment interactions are necessary. In rare cases of monogenic obesities, genetic tools have proved extremely powerful for identifying the genes responsible and for defining new syndromes. Abnormalities of genes involved in the leptin/melanocortin axis have been described. In common obesity, most studies include the search for genotype/phenotype associations without taking into account the influence of environment (diet, sedentary lifestyle) in the relationship. Many genes and candidate regions have been proposed to be involved in the determinism of human obesity. Among the limitations to this integrated approach, one can cite the difficulty of having large enough samples as well as biocomputing tools that are still in their infancy for accessing the question of multiple interactions with no "a priori hypotheses". This picture will probably change rapidly in the future. The purpose of this paper is to present some examples of the knowledge acquired in the field of obesity genetics and the new ongoing tools and developments that aim at studying the contribution of genes to obesity and their response to environmental changes. The capacity for studying multiple genes at once at the DNA or RNA levels is rapidly growing. Finally, tremendous progress in biocomputing will allow the integration of information from different sources (i.e. environment, phenotype, genotype, gene expression) and thus improve our ability to deal with complexity. Examples of these approaches exist in humans and in animal models.

Résumé :
Le développement rapide de nouveaux concepts et des outils de génétique moléculaire permet d'aborder la recherche en nutrition différemment. L'obésité est déterminée par l'interaction de facteurs de prédisposition, génétiques et environnementaux. Dans des cas rares d'obésités monogéniques où un gène à forte influence sur le phénotype est en cause, l'approche moléculaire a été extrêmement puissante pour identifier les gènes responsables et définir des nouveaux syndromes, entraînant notamment des anomalies des voies leptine et des mélanocortines. Pour les formes communes d'obésité (obésité polygéniques), la plupart des études analysent les associations génotypes/phénotypes indépendamment des facteurs d'environnement (alimentation, sédentarité etc.). Un grand nombre de gènes et régions candidates ont été proposées. Parmi les facteurs qui limitent cette approche intégrée de l'obésité, on peut citer la difficulté de disposer de cohortes suffisamment grandes et l'essor des outils bioinformatiques développés pour accéder " sans hypothèse a priori " aux questions d'interactions multiples. L'évolution est déjà en train de s'opérer. Le but de cette revue est de présenter quelques exemples d'études génétiques de l'obésité ainsi que les nouveaux outils en développement visant à étudier la contribution relative de nombreux gènes dans l'obésité et leurs réponses aux changements de l'environnement. L'étude conjointe de gènes multiples au niveau de l'ADN ou de l'ARN est maintenant possible. Finalement, c'est certainement l'incroyable progrès en bioinformatique qui autorisera l'intégration de ces multiples informations de nature différente (environnement, phénotype, génotype, expression du gène) et améliorera notre compréhension de cette maladie complexe. Des exemples de ces approches se développent chez l'homme et l'animal.

ÉNERGETIQUE DE L'OBESITE

Audrey Bergouignan & Stéphane Blanc
Centre d'Ecologie et Physiologie Energétiques
CNRS UPR 9010 - 23 rue Becquerel
67087 Strasbourg

Résumé :
L'obésité représente la conséquence ultime d'un déséquilibre à long terme de la balance énergétique. Il ne peut y avoir de débat sur ce point car tous les êtres vivants sont soumis aux lois de la thermodynamique. En revanche, un débat important existe dans la littérature sur le rôle respectif de la génétique, de la nourriture et de l'activité physique dans ce déséquilibre énergétique. Aux Etats-Unis, l'obésité a augmenté malgré une diminution simultanée des apports lipidique et calorique, suggérant une chute dramatique de la dépense énergétique totale. Dans cette revue, nous nous sommes intéressés à l'implication du métabolisme de repos, de la thermogenèse post-prandiale et de la dépense énergétique liée à l'activité physique, dans cette baisse de la dépense énergétique totale, et nous avons mis en évidence la contribution majeure de l'inactivité physique. Sur l'observation originale de Jean Mayer (Mayer et al, Am J Clin Nutr 2:169-175, 1954), nous émettons l'hypothèse suivante qu'il existe un niveau minimum d'activité physique en dessous duquel les mécanismes de régulation du poids sont inopérants. Ainsi l'évolution de l'obésité refléterait un niveau d'activité physique global de la population bien en dessous de ce niveau critique. Néanmoins, une relation causale entre l'inactivité physique et l'obésité est encore difficile à prouver. Ceci s'explique en partie par l'absence de modèles expérimentaux permettant des études longitudinales des conséquences physiologiques de l'inactivité physique et au fait que les conséquences délétères du comportement sédentaire sont essentiellement dérivées des effets bénéfiques de l'entraînement physique. Grâce à un modèle de physiologie spatiale i.e. l'alitement prolongé tête déclive, nous avons montré que l'inactivité per se altère l'homéostasie des macronutriments et réparti les lipides au profit du stockage, aussi bien à l'état post-absorptif que post-prandial, favorisant à terme la prise de poids. De plus amples recherches sont nécessaires pour étudier les mécanismes mis en jeu mais également pour déterminer le niveau d'activité minimal auquel l'espèce humaine semble avoir été programmée au cours de l'évolution.

Abstract :
The energetic of obesity
Although there is little argument about the state of energy imbalance that produce weight gain, there is considerable argument about the respective role of genetic, diet and physical activity in achieving obesity. In the USA, obesity has increased in the last decades despite a concomitant decrease in total energy and fat intake suggesting that there has been a dramatic drop in total energy expenditure. In this review, we investigated the respective role of resting metabolic rate, post-prandial thermogenesis, and activity energy expenditure in this lower energy output, and provided evidence that physical inactivity is the major contributor. Based on Jean Mayer original observation (Mayer et al, Am J Clin Nutr 2:169-175, 1954), we hypothesize that there is a level of physical below which mechanisms of body mass regulation are impaired. The increasing prevalence of obesity may reflect the fact the majority of the population has fallen below such a level of physical activity. However, a causal relation between physical inactivity and obesity is still difficult to prove, probably because of the lack of longitudinal models to investigate the physiological consequences of inactivity and because the deleterious consequences of sedentary behaviors are essentially derived from the benefits of exercise training. By using long term strict bed rests as models as a unique model of inactivity, we provide evidences that inactivity per se indeed disrupts fuel homeostasis and partitions post-absorptive and post-prandial fat use towards storage, thus promoting weight gain in the long term. More research is needed to investigate mechanisms and to determine the minimal of physical activity our body has been engineered for by evolution.

La fonction sécrétrice du tissu adipeux: Implication dans les complications
métaboliques et cardiovasculaires de l'obésité

Michèle Guerre-Millo
Inserm, U 755 Nutriomique, 75004 Paris, France; Université Pierre et Marie Curie-Paris 6-Faculté de Médecine Les Cordeliers, 75006 Paris, France ; AP-HP, Pitié Salpétrière, Service de Nutrition, Hôtel-Dieu 75004 Paris, France.

Summary :
The adipose tissue secretory function: implication in metabolic and cardiovascular complications of obesity
The adipose tissue exerts a double function that is crucial for energy homeostasis. On the one hand, it is the only organ suited to stock triglycerides in highly specialized cells, the adipocytes. On the other hand, the adipose tissue produces biologically active molecules, collectively named" adipokines ", which have been implicated in energy balance and glucose and lipid metabolism. Both adipocytes and cells of the stromal fraction participate in this function of secretion. The adipokines acts locally, in an autocrine or paracrine manner, and distantly (endocrine), on various targets, including muscles, the liver and the hypothalamus. Some adipokines, as TNFa and IL6, promote insulin resistance and inflammation, whereas others, as leptin and adiponectin, are required for energy and glucose homeostasis. In obesity, adipose cell hypertrophy and the recruitment of macrophages alter the secretory function and induce an inflammatory profile in the adipose tissue. Analyses of gene expression suggest that hypoxia is one of the factors favoring the attraction of the macrophages. The local and systemic consequences of interactions between macrophages and adipocytes are currently actively studied, to understand their potential implication in the metabolic and cardiovascular complications associated with obesity.

Résumé :
Le tissu adipeux exerce une double fonction qui le place au cœur de l'homéostasie énergétique chez les mammifères. D'une part, c'est le seul tissu capable de stocker les réserves de l'organisme sous forme de triglycérides dans des cellules hautement spécialisées, les adipocytes. D'autre part, il secrète des molécules biologiquement actives, collectivement appelées " adipokines ", qui sont impliquées dans la balance énergétique et le métabolisme glucido-lipidique. Les adipocytes eux-mêmes, mais également les cellules non-adipocytaires du tissu participent à cette fonction de sécrétion. Les adipokines agissent localement, de manière autocrine ou paracrine, et à distance (effet endocrine), sur des tissus cibles dont les muscles, le foie et l'hypothalamus. Certaines adipokines, comme le TNFa et l'IL6, sont des facteurs d'insulino-résistance et d'inflammation, alors que d'autres, comme la leptine et l'adiponectine, exercent des effets bénéfiques sur la balance énergétique et l'homéostasie glucidique. Dans l'obésité, l'hypertrophie adipocytaire et le recrutement de macrophages altèrent la fonction sécrétoire et induisent un profil inflammatoire dans le tissu adipeux. Les analyses d'expression génique suggèrent que l'hypoxie soit l'un des facteurs favorisant l'attraction des macrophages. Les conséquences locales et systémiques des interactions entre macrophages et adipocytes sont actuellement activement étudiées, dans le but de comprendre leur implication potentielle dans les complications métaboliques et cardiovasculaires associées à l'obésité.

Les cellules souches du tissu adipeux humain:
Intérêt pharmacologique et thérapeutique.

Christian Dani
Equipe " Cellules souches et Différenciation ", UMR6543 CNRS, Institut de Recherches Signalisation, Biologie du Développement et Cancer, Centre de Biochimie, parc valrose, 06108 Nice Cedex, France.

Summary : Stem cells from human adipose tissue: a new tool for pharmacological studies and for clinic.
Multipotent adult stem cells constitute an unlimited source of differentiated cells that could be used in pharmacological studies and in medicine. The presence of stem cells in different tissues, such as bone marrow, skin, muscle, has been reported. However, stem cells are rare in these tissues, are difficult to isolate and to maintain ex vivo. As adipose tissue allows extraction of a large volume of tissue with limited morbidity, this tissue could be an exciting alternative stem cell source. We have recently identified and isolated multipotent stem cells from adipose tissue of young donors. These cells, named human Multipotent Adipose -Derived Stem (hMADS) cells, exhibit features of stem cells, i.e. a high ability to self-renew and the capacity to differentiate in different lineages at the single cell level. The adipocyte differentiation of hMADS cells has been thoroughly studied and differentiated cells exhibit the unique characteristics of human adipocytes. The effects of HIV drugs on the development of hMADS cells into adipocytes will be discussed. Finally, the therapeutic potential of hMADS cells has been revealed after their transplantation into muscles of mdx mice, an animal model of Duchenne muscular dystrophy.
Therefore, hMADS cells provides a powerful cellular model for drug screenings and their regenerative properties suggest that these cells could be an important tool for cell-mediated therapy.

Résumé :
Les cellules souches adultes constituent une source illimitée de cellules différenciées d'intérêts pharmacologique et médicale. La présence de cellules souches multipotentes a été rapporté dans la moelle osseuse, les muscles, les vaisseaux. Cependant, les cellules souches y sont rares dans ces tissus. Elles sont également difficile à isoler et à amplifier ex vivo. Le tissu adipeux, permettant des prélèvements de gros volume de tissu sans inconvénient majeur pour le donneur, représente une source alternative prometteuse de cellules souches multipotentes. Récemment, notre laboratoire a identifié et isolé des cellules souches multipotentes à partir de tissu adipeux de jeunes donneurs. Ces cellules, nommées human Adipose Derived Stem (hMADS), possèdent les caractéristiques des cellules souches à savoir une forte capacité d'auto renouvellement et le potentiel de se différencier en différents types cellulaires à l'état clonal. La différenciation adipocytaire des cellules hMADS a été étudiée en détail. Les résultats montrent que les adipocytes dérivés des cellules hMADS sont fonctionnels. Les effets de drogues anti-VIH sur le développement des adipocytes sont présentés. Enfin, la transplantation de cellules hMADS dans le muscle de souris mdx, un modèle animal de la dystrophie musculaire de la maladie de Duchenne, a révèlé leur potentiel thérapeutique. En conclusion, les cellules souches du tissu adipeux représentent un puissant outil pour le criblage de molécules pharmacologiques et pourraient également à l'avenir se révéler être d'intérêt en thérapie cellulaire régénératrice.

LE TISSU ADIPEUX : UNE ECOLOGIE CELLULAIRE SUBTILE ET COMPLEXE

Béatrice Cousin, Sylvie Caspar-Bauguil, Valérie Planat-Bénard, Patrick Laharrague, Luc Pénicaud, Louis Casteilla.
IFR31, Institut Louis Bugnard ; UMR 5018 CNRS UPS ; BP 84225 ; 31432 Toulouse Cedex 4 ; France.

Summary : Adipose tissue : a subtle and complex cell system
White adipose tissue (WAT) represents a large amount of adult tissues. For long time, it was considered as a poorly active, overgrown and undesirable tissue. It was mainly studied for its involvement in energy metabolism and disorders, as well as for its endocrine functions. WAT is composed of two main populations, matures adipocytes and stroma vascular fraction (SVF) that can be separate easily. The SVF contains two compartments, stromal and hematopoietic that have been recently characterized. The stromal population (or ADAS for Adipose Derived Stromal Cells) presents functional features as well as a lineage relationship with macrophages. These stromal cells that are able to differentiate into adipocytes, display also endothelial potential, and could be considered as vascular progenitors. Differentiation of various adipose derived cell subsets towards functional cardiomyocytes, osteoblasts, chondrocytes, muscle hematopoietic and neural cells was also obtained in vitro or in vivo.
Adipose tissue thus appears as a complex tissue composed of different cell subsets that could vary according to the nature and the location of fat pads, or to the physiological or pathological status. WAT appears as a very plastic and heterogeneous tissue that is very easy to sample. This represents a great advantage when considering adipose tissue as a potential and suitable source of stem cell for cell therapy. Further investigations in this way have to lead to the emergence of new insights fundamental to progress in our knowledge of adipose tissue biology.

Résumé :
Le tissu adipeux est l'un des tissus les plus abondants du corps humain. Il a longtemps été considéré comme un simple tissu de remplissage et utilisé comme tel en chirurgie plastique et reconstructrice. Il est par ailleurs très étudié pour son implication dans les syndromes métaboliques tels que l'obésité, le diabète ou les lipodystrophies, ainsi que pour ses fonctions endocrines. Le tissu adipeux blanc est composé de deux populations cellulaires qui peuvent être séparées facilement, les adipocytes matures d'une part et d'autre part la fraction stroma vasculaire (SVF). Celle-ci contient deux compartiments, l'un stromal et l'autre hématopoïétique, qui ont été récemment caractérisés. La population stromale (ou ADAS) présente des analogies fonctionnelles ainsi qu'une relation de lignage avec les macrophages. Ces cellules qui peuvent également se différencier en adipocytes ou en cellules endothéliales et peuvent être considérées comme des progéniteurs vasculaires. Il a également été montré que certaines cellules présentes dans le tissu adipeux pouvaient se différencier in vitro ou in vivo en ostéoblastes, chondrocytes, cardiomyocytes, cellules musculaires, hématopoïétiques ou neuronales.
Le tissu adipeux apparaît donc comme un tissu complexe composé de cellules dont la nature et les potentiels de différenciation varient en fonction de leur localisation ou de l'environnement physiologique ou pathologique, et ces différentes sous populations peuvent interagir entre elles par le biais de sécrétions paracrines. Le tissu adipeux est donc un tissu hétérogène et plastique, facile à prélever, et qui pourrait représenter une source potentielle de cellules dont l'utilisation en thérapie cellulaire semble prometteuse.

Un regard neuf sur les gouttelettes lipidiques des adipocytes : jouent-elles un rôle
dans la détection de l'état du stock de triglycérides ?

Cédric Blouin, Eric Hajduch et Isabelle Dugail.
Unité INSERM U671,
Pathologies nutritionnelles et métaboliques : Diabète, Obésité.
Centre de Recherches Biomédicales des Cordeliers, 15, rue de l'école de médecine
75006 Paris, France.

Résumé :
Les gouttelettes lipidiques ont longtemps été considérées comme des dépôts intracytoplasmiques inertes apparaissant dans les cellules suivant divers conditions. De nouveaux outils et de nouvelles approches ont récemment été utilisés afin de visualiser et d'étudier ces structures intracellulaires. Ils ont permis de révéler de nouveaux aspects de la biologie des gouttelettes lipidiques et de mettre en évidence une structure organisée ainsi qu'une composition dynamique. Dans les adipocytes, qui sont les cellules spécialisées dans le stockage énergétique sous forme de lipides, les gouttelettes lipidiques sont des organites particulièrement bien développées et semblent avoir des propriétés originales. Nous discuterons également ici, l'idée selon laquelle les gouttelettes lipidiques, via des partenaires spécifiques à leur surface, pourraient également être impliquées dans la détection par l'adipocyte de l'état de ses réserves lipidiques.

Summary : A new look at adipocyte lipid droplets: Towards a role in the sensing of triacylglycerol stores?
Lipid droplets have been considered for a long time as inert intracytoplasmic deposits formed within cells under various conditions. Recently, new tools and new approaches have been used to visualize and study these intracellular structures. This revealed new aspects of lipid droplets biology and pointed out their organized structure and dynamic composition. In adipocytes, the specialized cell type for the storage of energy as fat, lipid droplets are particularly well-developed organelles, and exhibit unique properties. Also discussed in this paper is the view that lipid droplets, through specific candidate constituents, can play a role in the sensing of the level of their lipid stores by adipocytes.

Aspects physiologiques et physiopathologiques du contrôle de la lipolyse et
de la mobilisation des lipides par les peptides natriurétiques

Cédric Moro 1,2,3, Michel Berlan 1,2,3, Max Lafontan 1,2.
1 Inserm, U586, Unité de Recherche sur les Obésités, F-31432 Toulouse ; 2 Université Paul Sabatier, Institut Louis Bugnard IFR31, F-31432 Toulouse ; 3 Faculté de Médecine Purpan, Laboratoire de Pharmacologie Médicale et Clinique, F-31000 Toulouse.

Summary : Physiological and pathophysiological features of the control of lipolysis and lipid mobilization by natriuretic peptides
We have demonstrated a potent and specific lipolytic effect of NP in human and primates' fat cells. The lipolytic effect of NP is mediated through intracellular production of cGMP and activation of the cGMP-dependent kinase Ia. Local infusion of atrial-NP (ANP), directly within the subcutaneous adipose tissue through a microdialysis probe, increases lipolysis and stimulates blood flow through its vasodilating effect in lean healthy men. This effect is blunted in overweight men and can be recovered by endurance training. Intravenous infusion of physiological doses of ANP induces lipid mobilization. Higher concentrations of ANP that are encountered during heart failure also stimulate lipid oxidation. ANP activates lipolysis and free fatty acids release from adipose tissue during endurance exercise. This effect is paradoxically amplified when exercise is performed under -blockade treatment, because of an enhanced cardiac release of ANP. No gender differences in ANP-induced lipid mobilization during exercise have been found. Heart failure is associated with high circulating levels of NP that could participate to the progression toward cachexia. On contrary, a negative correlation between NP levels and body mass index is found in obese persons. The molecular basis of this inverse correlation is not yet demonstrated on a functional standpoint. Further studies are needed to clearly define the pathophysiological role of NP in obesity and heart failure.

Résumé :
Nous avons montré que les peptides natriurétiques (PN) exercent un puissant effet lipolytique spécifiquement dans les adipocytes de l'homme et des primates. Au niveau cellulaire, leur effet implique la stimulation de récepteurs spécifiques des peptides natriurétiques de type A de la membrane plasmique, la production de GMPc et l'activation de la protéine kinase GMPc-dépendante Ia, médiateur de la phosphorylation de la lipase hormono-sensible et de la stimulation de la lipolyse. Une perfusion locale d'ANP, in situ dans le tissu adipeux sous-cutané via une sonde de microdialyse, augmente la lipolyse et le flux sanguin local chez des sujets de poids normal. Cet effet est altéré chez des individus en surpoids et restauré par un entraînement en endurance. L'ANP stimule la mobilisation des lipides au cours d'exercices d'endurance. L'administration d'un -bloquant avant l'exercice potentialise paradoxalement cet effet en raison d'une majoration des niveaux circulants d'ANP. Aucune différence sexuelle dans la réponse lipolytique de l'ANP n'a été observée au cours d'un exercice. Une injection intraveineuse d'ANP à dose physiologique induit une mobilisation des lipides. Des concentrations plus fortes d'ANP, telles qu'observées au cours de l'insuffisance cardiaque, stimulent l'oxydation des lipides. L'insuffisance cardiaque s'accompagne d'une élévation chronique et soutenue des taux circulants de PN qui pourrait favoriser l'évolution vers la cachexie. Au contraire, une corrélation inverse entre les niveaux circulants de PN et l'indice de masse corporelle apparaît chez des sujets obèses. La base moléculaire de cette corrélation n'a pas été fonctionnellement démontrée. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer clairement le rôle physiopathologique des PN dans l'obésité et l'insuffisance cardiaque.

Contrôle paracrine du développement du tissu adipeux par l'autotaxine et l'acide lysophosphatidique

Jean Sébastien Saulnier-Blache
IFR31 Institut Louis Bugnard, BP 84225, INSERM U586, Unité de Recherches sur les Obésités, 31432 Toulouse Cedex 4, France.

résumé :
Dans l'obésité, l'hypertrophie adipocytaire s'accompagne souvent du recrutement de nouveaux adipocytes, ou adipogenèse. Cet événement cellulaire est sous la dépendance d'hormones et de facteurs sécrétés au sein même du tissu adipeux. Parmi les lipides produits dans le compartiment extracellulaire des adipocytes, notre groupe a montré la présence d'acide lysophosphatidique (LPA). Le LPA est un phospholipide bioactif capable de réguler plusieurs réponses cellulaires via l'activation de récepteurs membranaires spécifiques couplés aux protéines G. Nous avons montré que le LPA, via l'activation du récepteur LPA1, augmentait la prolifération des préadipocytes et inhibait l'adipogenèse. La synthèse extracellulaire de LPA est catalysée par une lysophospholipase D sécrétée par l'adipocyte : l'autotaxine (ATX). L'expression de l'ATX adipocytaire augmente au cours de l'adipogenÈse ainsi que dans le tissu adipeux d'individus présentant un diabÈte de type 2 associé à une obésité massive. Un rôle du LPA et de l'ATX comme régulateurs paracrines de l'adipogenèse et/ou du diabète associé à l'obésité est donc envisagé.

Summary :
Secretion and role of autotaxin and lysophosphatidic acid in adipose tissue
In obesity, adipocyte hypertrophy is often associated with recrutement of new fat cells (adipogenesis) under the control of circulating and local regulatory factors. Among the different lipids released in the extracellular compartment of adipocytes, our group found the presence of lysophosphatidic acid (LPA). LPA is a bioactive phospholipid able to regulate several cell responses via the activation of specific G-protein coupled membrane receptors. Our group found that LPA increases preadipocyte proliferation and inhibits adipogenesis via the activation of LPA1 receptor subtype. Extracellular LPA-synthesis is catalyzed by a lysophospholipase D secreted by adipocytes: autotaxin (ATX). Adipocyte ATX expression strongly increases with adipogenesis as well as in individuals exhibiting type 2 diabetes associated with massive obesity. A possible contribution of ATX and LPA as paracrine regulators of adipogenesis and obesity associated diabetes is proposed.

La mobilisation des acides gras et leur utilisation dans le tissu adipeux :
une nouvelle donne

Anne Mazzucotelli et Dominique Langin
INSERM U586, Unité de recherche sur les obésités, Toulouse, F-31432 France ;
Université Paul Sabatier, Institut Louis Bugnard IFR31, Toulouse, F-31432 France ;
CHU de Toulouse, Toulouse, F-31059 France.

Summary : Fatty acid mobilization and their use in adipose tissue
An excess of fat mass excess predisposes to multiple complications such as type 2 diabetes, cardiovascular diseases or cancer. A dysregulation of lipid metabolism contributes to the development of obesity and the metabolic syndrome. Recent data on lipid mobilization in adipose tissue have revealed a complex pathway involving a human specific hormonal control of lipolysis via the natriuretic peptides and a new triglyceride lipase, ATGL. Activation of fatty acid re-esterification and oxidation can lead to an increase in fatty acid utilization. Targeting these key steps of lipid metabolism (adipose tissue lipolysis and fatty acid oxidation) constitutes a potential strategy for the treatment of obesity and associated metabolic disorders.

Résumé :
L'excès de masse grasse a de multiples conséquences néfastes pour la santé et est à l'origine de complications métaboliques comme le diabète de type 2, des problèmes cardiovasculaires et certains cancers. Une dérégulation du métabolisme des lipides est depuis longtemps reconnue comme un facteur favorisant l'apparition d'une obésité et du syndrome métabolique. Les travaux réalisés ces dernières années ont permis de mettre en évidence un système de mobilisation des lipides beaucoup plus complexe que celui imaginé jusqu'à présent avec l'implication des peptides natriurétiques dans le contrôle hormonal et la découverte d'une nouvelle lipase des triglycérides l'ATGL (adipose triglyceride lipase). Parallèlement les mécanismes de la ré-estérification et de l'oxydation des acides gras pourraient être activés afin de favoriser l'utilisation locale des acides gras. Le ciblage des différentes étapes clés de ce métabolisme (lipolyse adipocytaire, utilisation des acides gras) constitue une stratégie potentielle de lutte contre l'obésité et le syndrome métabolique.

Obésité, Diabète et insulinorésistance.
Altérations du message insulinique.

Yannick Le Marchand-Brustel, Philippe Gual, Myriam Aouadi, Thierry Grémeaux, Bernard Binétruy, Frédéric Bost, Jean-François Tanti
INSERM U 568, Faculté de Médecine, Avenue de Valombrose, 06107 Nice Cedex 02.

Summary : Obesity, diabetes and insulin resistance. Alterations of insulin signalling
Obesity is often associated with diabetes and insulin resistance. This review summarizes some evidences obtained in our lab on the role of the serine phosphorylation of the insulin receptor substrate 1 in the down regulation of insulin signalling. The role of the ERK1 isoform in the development of adipose tissue and insulin sensitivity is also presented.

RESUME :
L'obésité est très souvent associée au diabète et à l'insulinorésistance. Cette revue résumelesrésultats, obtenus dans notre groupe, concernant le rôle de la phosphorylation sur sérined'IRS1 dans l'inhibition du signal insulinique. Nous présenterons également le rôle de l'isoforme ERK1 dans le développement du tissu adipeux et la sensitibilité à l'insuline.

L'AMPK : une enzyme au cœur de l'homéostasie énergétique

Marie Daval, Pascal Ferré et Fabienne Foufelle
INSERM U671, Université Pierre et Marie Curie, Centre Biomédical des Cordeliers, 15 rue de l'école de médecine, 75270 Paris Cedex 06
Fabienne Foufelle, INSERM U671, Université Pierre et Marie Curie, Centre Biomédical des Cordeliers, 15 rue de l'école de médecine, 75270 Paris Cedex 06

Summary : AMPK, an active player in the control of metabolism
Impairment in the regulation of energy homeostasis and imbalance between energy intake and energy expenditure lead to many metabolic disorders and diseases such as obesity and type 2 diabetes. AMP-activated protein kinase (AMPK) is considered as a "fuel-gauge" in the cell and plays a key role in the regulation of energy metabolism. Activated by an increase in the AMP/ATP ratio, AMPK switches-on catabolic pathways such as fatty acid oxidation and switches-off anabolic pathways such as lipogenesis or gluconeogenesis. Insulin-sensitizing adipokines (leptin and adiponectin) and anti-diabetic drugs (thiazolidinediones and biguanides) are acting in part through the activation of AMPK. More recent findings indicate that AMPK plays also a major role in the control of whole body energy homeostasis by integrating at the hypothalamus level, nutrient and hormonal signals that regulate food intake and energy expenditure. AMPK provides therefore a potential target for the treatment of metabolic diseases such as obesity and type II diabetes.

Résumé :
Le maintien de la balance énergétique est un processus fondamental pour l'organisme. Un déséquilibre entre les apports et la dépense énergétique peut avoir de graves conséquences, comme en témoigne aujourd'hui l'augmentation de la prévalence de l'obésité. L'AMP-activated protein kinase (AMPK) constitue un détecteur de l'état énergétique de la cellule et joue un rôle clef dans la régulation du métabolisme énergétique. En réponse à une déplétion énergétique cellulaire, l'AMPK active les voies métaboliques qui produisent de l'énergie (oxydation des acides gras) et inhibent celles qui en consomment (lipogenèse, néoglucogenèse). Des études récentes ont permis de montrer que l'AMPK était également un régulateur majeur de l'homéostasie énergétique à l'échelle de l'organisme, en intégrant au niveau hypothalamique des signaux hormonaux et nutritionnels et coordonnant la prise alimentaire et la dépense énergétique. L'AMPK médie en outre une partie des effets métaboliques de médicaments anti-diabétiques. L'ensemble de ces observations font de cette enzyme une cible thérapeutique intéressante dans le cadre du traitement des maladies métaboliques telles que l'obésité et le diabète de type II.